Построен по проекту архитектора Евграфа Тюрина на месте церкви начала XVIII в. (в которой в 1799 г. был крещён А. С. Пушкин). От прежнего здания соханились трапезная и колокольня (постройки 1806 г.).
Колокольня перестроена в 1850-х гг., трапезная получила новое завершение в духе эклектики в 1890 гг. (проект Петра Зыкова). Росписи артели мастерской Гурьянова В. П.
В 1920-х гг. из храма изъяли ценности, было несколько попыток его закрыть.
В 1938 г. в собор перенесли кафедру Патриаршего местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского). После его смерти в 1944 г. он был похоронен в северном Никольском приделе собора, гранитное надгробие (1949 г.) работы А. В. Щусева.
В 1943, 1945, 1971 и 1990 гг. в соборе происходили церемонии интронизации Московских Патриархов. В 2008 г. в соборе был похоронен патриарх Алексий II.
Объект культурного наследия народов РФ федерального значения. Рег. № 771410409620006.